Méthotrexate et risque de néphrotoxicité : rappel des mesures de prévention du risque

Le méthotrexate haute dose (MTX-HD, ≥ 500 mg/m²) est indiqué dans le traitement des hémopathies malignes et des ostéosarcomes. Son utilisation présente un risque de néphrotoxicité, risque augmenté en cas de surdosage, par retard d’élimination.

Du fait de l’absence de recommandations standardisées en France, l’ANSM rappelle aux professionnels de santé les principes généraux de prévention et de prise en charge à appliquer. Ces informations seront prochainement complétées.

AVANT L’INITIATION DU TRAITEMENT PAR MTX-HD ET AVANT CHAQUE CURE

1. Évaluation de la fonction rénale du patient :

La fonction rénale du patient doit être vérifiée avant chaque administration de MTX-HD (en plus de la vérification a minima de la NFS, du taux de plaquettes, de la fonction hépatique, de l’albuminémie).

En cas d’altération de la fonction rénale avant initiation du traitement et chez le sujet âgé, le méthotrexate doit être utilisé avec prudence. Un ajustement de la dose doit être envisagé en se référant aux RCP des spécialités concernées.

2. Prise en compte des traitements concomitants néphrotoxiques ou interférant avec l’élimination du MTX-HD :

Avant l’initiation du traitement, les interactions médicamenteuses doivent être prises en compte dans leur ensemble. Se référer aux RCP des spécialités concernées ainsi qu’au thésaurus des interactions médicamenteuses.

Pour rappel, les principaux médicaments susceptibles d’augmenter la toxicité du méthotrexate sont listés ci-dessous suivant leur niveau de contrainte :

• Contre-indication : acide acétylsalicylique (à des doses antalgiques, antipyrétiques ou anti-inflammatoires), triméthoprime (seul ou associé au sulfaméthoxazole), probénécide.
• Association déconseillée : anti-inflammatoires non stéroïdiens, inhibiteurs de la pompe à protons, ciprofloxacine, pénicillines, phénytoïne, fosphénytoïne, tédizolide.
• Précaution d’emploi : acide acétylsalicylique (à des doses antiagrégantes plaquettaires), ciclosporine, sulfamides antibactériens, autres médicaments néphrotoxiques tels que produits de contraste iodés, aminosides, organoplatines, antiviraux (foscarnet, « ciclovirs »), pentamidine, tacrolimus, ponatinib…

La demi-vie de certains médicaments doit être prise en compte afin d’éviter toute interférence avec l’élimination du MTX-HD.

Si l’utilisation concomitante de médicaments ayant une néphrotoxicité propre est nécessaire, la surveillance de la fonction rénale et de la méthotrexatémie doit être renforcée.

3. Hydratation

L’hydratation est généralement assurée par des solutés de glucose 5 % et/ou de NaCl 0,9 %, en plus de l’hydratation orale du patient.

4. Alcalinisation des urines et contrôle du pH urinaire

L’alcalinisation est généralement assurée par des solutions de bicarbonate de sodium. Il est recommandé que le pH urinaire soit supérieur à 7 avant l’initiation du traitement.

PENDANT ET/OU APRES L’ADMINISTRATION DE MTX-HD

1. Surveillance du pH urinaire et de la diurèse – alcalinisation secondaire

Pendant et après l’administration de MTX-HD, il est recommandé de maintenir un pH urinaire supérieur à 7 et de surveiller la diurèse. Si le contrôle du pH n’est pas satisfaisant, une alcalinisation secondaire, à savoir l’administration de produits alcalinisants, peut être envisagée.

2. Surveillance de la fonction rénale et de la méthotrexatémie

Il est fortement recommandé de surveiller la fonction rénale et la méthotrexatémie à intervalles réguliers jusqu’à l’élimination complète du méthotrexate.

3. Administration séquentielle d'acide folinique (folinate de calcium/lévofolinate de calcium)

L’administration d’acide folinique est préconisée après un traitement par MTX-HD. Le schéma posologique de la supplémentation par l’acide folinique dépend de la posologie, de la fonction rénale du patient et de la méthotrexatémie.

Se référer aux RCP des spécialités de MTX utilisées et aux RCP des spécialités d’acide folinique indiquées dans la prévention et la correction des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate.

EN CAS DE RETARD D’ELIMINATION DU MTX-HD (DEMI-VIE D’ELIMINATION ALLONGEE) ASSOCIE A UNE ALTERATION DE LA FONCTION RENALE

1. Administration d’acide folinique (folinate de calcium/lévofolinate de calcium)

Un surdosage en méthotrexate doit systématiquement être pris en charge par l’administration, le plus tôt possible, d’acide folinique. La posologie et la durée optimale du traitement dépendent des taux plasmatiques résiduels de méthotrexate.

Se référer aux RCP des spécialités de MTX-HD concernées et aux RCP des spécialités d’acide folinique indiquées dans la prévention et la correction des accidents toxiques provoqués par le méthotrexate.

2. Surveillance de la fonction rénale, de la méthotrexatémie, de la diurèse et du pH urinaire - intensification de l’hyperhydratation alcaline

Une diurèse alcaline suffisante doit toujours être maintenue et la fonction rénale surveillée. Une hyperhydratation alcaline peut être nécessaire pour limiter la précipitation du méthotrexate et/ou de ses métabolites dans les tubules rénaux, en milieu acide, jusqu’à élimination totale du méthotrexate.

Un néphrologue doit être consulté en cas de retard d’élimination du MTX-HD ou aggravation de la fonction rénale.

3. Épuration extrarénale

Les méthodes d’épuration extrarénale peuvent être envisagées bien qu’elles ne soient pas une solution optimale compte-tenu des caractéristiques pharmacocinétiques du méthotrexate.

L'hémodialyse standard et la dialyse péritonéale n'ont pas montré d'efficacité dans l'élimination du méthotrexate. L'hémodialyse à haut débit, l'hémoperfusion et l’hémodialyse intermittente aiguë en utilisant un dialyseur à haut flux ont montré une efficacité sur la clairance du méthotrexate.

4. Recours à la glucarpidase en cas d’intoxication sévère

Certaines situations d’intoxication sévère au MTX-HD peuvent justifier le recours à la glucarpidase ou carboxypeptidase G2 (Voraxaze) en plus de la prise en charge symptomatique. Cependant, à ce jour, son efficacité en morbi-mortalité n’a pas été démontrée. Ce produit est actuellement en ATUn (se référer au référentiel des ATUn de l’ANSM).

Récapitulatif des mesures générales de prévention et de prise en charge de la toxicité rénale
induite par le MTX-HD

(X) : Si besoin, à évaluer au cas par cas.

En savoir plus :

Méthotrexate haute dose – Information de sécurite ANSM