L’étude PARADIGM-HF(1) : Etude de Phase III dans l’insuffisance cardiaque chronique

Cette étude prospective randomisée multicentrique en double aveugle montre que l’association valsartan-inhibiteur de la néprilysine⁽²⁾ est supérieure à l’énalapril dans le traitement de l’insuffisance cardiaque chronique avec dysfonction ventriculaire gauche.

L’étude a été réalisée dans 47 pays avec la participation de 1 043 centres qui ont recruté 10 521 patients. Après une phase de run-in⁽³⁾, 8 399 patients ont été randomisés et inclus dans l’étude.

Les critères d’inclusion de l’étude ont été :

• Patients 18 ans ou plus ayant une insuffisance cardiaque NYHA classe II à IV avec une fraction d’éjection à ≤ 40 %
• BNP ≥ 150 pg/ml ou NT-pro BNP ≥ 600 pg/ml
• Traités par IEC ou ARA2 et bétabloquants pendant au moins 4 semaines
• Sont exclus les patients présentant une hypotension artérielle systolique < 100 mm Hg ou ayant un débit de filtration glomérulaire < 30ml/min/1.73 m2, une hyperkaliémie > 5.2 mmol/l et des effets secondaires graves aux IEC ou ARA2, en particulier des angio-œdèmes.

La durée médiane de suivi était de 27 mois.

Le critère de jugement principal était la mortalité cardio-vasculaire et l’hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque. Les critères secondaires étaient la mortalité toute cause, la modification des symptômes, l’apparition d’une fibrillation atriale, la dégradation de la fonction rénale.

Les résultats montrent que la mortalité cardiovasculaire est significativement plus faible avec l’association inhibiteurs de la néprilysine-valsartan (13.3.8 % versus 16.5), de même, pour l’hospitalisation en raison d’une insuffisance cardiaque est inférieure (12.8 % versus 15.6 %).
De plus, les décès, toute cause confondue, ont diminué de 16 % lors de la prise de cette association par rapport à la prise d’énalapril seule.

Cette étude montre ainsi une réduction significative et importante (20 %) du risque de décès cardiovasculaire ou d’hospitalisation pour insuffisance cardiaque lors de l’administration combinée d’inhibiteurs de l’angiotensine et de la néprilysine par rapport à l’énalapril.

Il convient néanmoins de formuler quelles réserves sur la méthodologie de cette étude :
1) L’utilisation d’une phase de run-in.
L’exclusion de patients à l’issue d’une phase de run-in peut compliquer l’interprétation des résultats de l’essai : l’efficacité et la sécurité du traitement testé peuvent être surestimées, tout en limitant l’extrapolation à la pratique quotidienne.

2) La posologie d’énalapril administrée.
Elle est de 10 mg, 2 fois par jour, alors que la posologie recommandée par l’ACCF/AHA guideline for the management of heart failure est de 20 mg, 2 fois par jour. On peut alors formuler l’hypothèse que l’efficacité pourrait être plus liée à une posologie du valsartan plus agressive que secondaire à l’inhibiteur de la néprilysine.

(1) Prospective Comparison of ARNI (Angiotensin Receptor-Neprilysine Inhibitor) with ACEI (Angiotensin-Converting-Enzyme inhibitor) to determine Impart on Global Mortality and Morbidity in Heart Failure Trial.
(2) La néprilysine est une endopeptidase qui dégrade plusieurs peptides endogènes comme les peptides natriurétiques et les  bradykinines. Son inhibition permet donc de lutter contre la rétention hydrosodée et la vasoconstriction.
(3) Il s’agit d’une phase qui précède la randomisation qui permet notamment de réaliser des examens, de pratiquer des phases dites de wash-out, d’évaluer la tolérance et la compliance des traitements actifs.